SMA Farkındalık Ayı 1: SMA Nedir?

Metnin Yazarı : Ozan Baykan

Çeviri: Leyla Yalçınkaya

SMA Nedir?

SMA (Spinal Müsküler Atrofi), alfa motor nöronlarının dejenerasyonuna sebep olan bir genetik hastalık ailesinin adıdır. Alfa motor nöronlar iskelet kaslarının hareketlerini kontrol eder ve dejenerasyonları iskelet kaslarının gelişiminin kısıtlanmasına ve aşırı zayıflamasına (atrofi) sebep olmaktadır. Hastalık semptomları genel olarak istemli kas hareketlerinin aksamasıdır ama ağır vakalarda hastaların nefes alma ve yutkunma kabiliyetleri de etkilenebilir [1][2][3].

SMA kategorisindeki hastalıklar farklı genlerdeki bozukluklar yüzünden meydana gelir. Doğru çalışmayan genin genomdaki yerine bağlı olarak hastalık kalıtsal olarak otozomal baskın veya otozomal çekingen olarak belirebilir [2]. Haberlerde veya herhangi bir yerde insanların SMA ve dünyanın en pahalı ilacı olan Zolgensma hakkında konuştuklarını duyarsanız bilin ki kesin olarak SMN1 genindeki bozukluklar yüzünden meydana gelen SMA sınıfı hastalıklar hakkında konuşuyorlardır. “Klasik proksimal SMA“ olarak da isimlendirilen bu SMA hastalık sınıfı bütün SMA vakalarının %95’ini oluşturur [4]. Yazının geriye kalanında SMA dediğimde tersini ifade etmediğim sürece bu kategorideki SMA hastalıklarını ima edeceğim. 

SMA’ya sebep olan nedir?

SMA, 5q13 bölgesinde bulunan smn1 geninin mutasyona uğraması veya homozigot olarak silinmesinin sonucu olarak SMN (İngilizce: Survival Motor Neuron) proteininin eksik olarak üretilmesinden meydana gelmektedir [5]. SMN proteinin insan vücudunun tamamındaki fonksiyonları henüz tamamen bilinmese de bu proteinin bütün ökaryotik hücrelerde bulunması ve sinir ileticilerin nöronlardan salınması gibi metabolik ve sinyal yollarında oynadığı aktif roller, SMA hastalığının ciddiyetinin altında yatan sebeptir. 

Bahsetmeye değer bir diğer bilgi de SMA hastalığının alfa motor nerönların hasarı ve müsküler atrofi üzeriden tanımlanmasına rağmen SMN proteininin yaygın hayati fonksiyonları ve SMN hastalarının kardiyovasküler ve üreme sistemleri dahil başka vücut sistemlerinde de klinik olarak semptom göstermeleri, SMA hastalığının sistemik bir hastalık olarak da sınıflandırılabileceğini önermektedir [6]. 

SMA türleri nelerdir?

Bütün SMA vakaları smn1 proteininin fonksiyonel SMN proteini üretememesinden kaynaklansa da vakalar 5 fenotip üzerinden tip 0’dan 4’e kadar kategorize edilebilir. Bu tiplerin arasındaki farkı ve semptomların şiddetini belirleyen faktör ise smn2 geninin genomdaki sayısıdır. smn2, smn1 ile aynı kromozomda bulunur ama nükleotid sekansındaki (genetik koddaki harflerin sırası) tek bir fark sebebiyle SMN proteinini %10-%15 şansla üretir. 

Biyolog olmayanlar için belirtmeliyim ki bir gen tarafından üretilecek bir proteini tanımlayan genin nükleotid sekansıdır ve bu sekans bazen proteininin hücre ortamına salınmadan önce nasıl bir modifikasyondan geçeceğini belirler. Hem smn1, hem de smn2 nükleotid sekansları ile aynı proteini kodlar. Bu durum smn2’nin fonksiyonel bir SMN proteini üretebilmesini açıklar. Bu durumda akıllara gelen yeni soru, fonksiyonel bir SMN proteininin smn2 tarafından smn1 ile arasında tek bir nükleotid farkı varken neden sadece %10 ila %15 oranında üretildiğidir. Anlaşılan odur ki %85-%90 şansla smn2 tarafından üretilen SMN proteini nükleotid sekansından kodlandıktan sonra yapısal bir değişikliğe uğrar. Bu yapısal değişiklik de SMN proteinini işlevsiz ve kısa ömürlü kılar. Bu sebeple smn2’yi smn1’in yüksek standartlarını takip edemeyen sakar bir kopyası olarak görebilirsiniz.

SMA’ya dönelim. Önceden de söylediğim gibi smn2’nin hasta genomundaki kopya sayısı hastalığın tipini belirlediği için öneme sahiptir. Tahmin edebileceğiniz üzere, daha fazla smn2 kopyası, daha az şiddetli semptomlara sebep olur. 

Aşağıdaki liste SMA hastalık tiplerinin klinik kategorizasyonlarının kısa bir özetidir [4].

Tip 0: Doğuştan gelen bu SMA türü, çok nadir görülür. Semptomlar etkisini doğumdan önce göstermeye başlar ve hasta hayatının ilk birkaç ayından fazlasını yaşayamaz. Hastada çok ciddi proksimal atrofi semptomları ile solunum veya dolaşım sorunları görülür.

Tip 1: Bu tür, 1890larda bu tip SMA’yı ilk ve sistemli bir şekilde takip eden klinisyenlere atıfla Werdnig-Hoffmann Hastalığı veya şiddetli SMA olarak bilinir. Bu tipte semptomlar hayatın ilk 6 ayında belirir ve iskelet kaslarının ciddi derecede az gelişmesi ve solunum ve yutkunma zorluğunu içerir. Bu hastaların beklenen yaşam süresi solunum cihazı desteği olmazsa 2 yıldır. 

Tip 2: Dubowitz hastalığı ve orta derece SMA olarak da bilinen bu tip 6-18 ay arasında semptomlarını göstermeye başlar ve daha az şiddetli kas semptomlarına sebep olur. Hastalar oturabilirler ama iskelet ve kas gelişimleri kısıtlanmıştır. Çoğu hasta 25 yaşına kadar yaşar. En çok görülen ölüm sebebi skolyoz ve müsküler atrofiye bağlı kısıtlayıcı akciğer hastalığının sebep olduğu solunum problemleridir.

Tip 3: Kugelberg-Welander Sendromu veya hafif SMA olarak da bilinen bu tip, Tip 2’ye benzer iskelet kaslarında ilerleyen proksimal atrofi semptomlarına sebep olur ama hastalar genellikle yürüyebilirler. Beklenen yaşam süresi bu tip SMA’dan ciddi derecede etkilenmez.

Tip 4: Yetişkin SMA’sı olarak da bilinen bu tip en hafif fenotip özelliklerine sahiptir. Semptomlar yetişkinlikte belirir ve hastalarda ilerleyen hafif proksimal güçsüzlük görülür. Beklenen yaşam süresi bu tip SMA’dan ciddi derecede etkilenmez[4]. 

SMA tanısı nasıl konur? 

Hastalığın karakteristik semptomları görülmeye başlandığında kan testi yapılır. Bu test smn1’in sebep olduğu SMA vakalarını yüksek doğruluk oranıyla tespit eder. Hastalığa sebep olan genler iyi bilindiğinden, polimeraz zincirleme reaksiyonu (PCR testi) gibi genetik tanı yöntemleri iyi gelişmiştir ve tanılar yaklaşık %95 veya daha fazla doğruluk oranıyla genetik tanı yöntemleri kullanılarak konulabilir [1][4].

Bu tanı yöntemleri hastalığın önlenmesinde de çok önemli bir rol oynayabilir. smn1 genindeki bozukluklar otozomal çekinik olduğundan hastalık sadece iki ebeveyn de hastalık taşıyıcısı ise belirebilir. Sağlıklı bireylerin basit ve güvenilir genetik tanı yöntemleri ile taşıyıcı olup olmadıkları hakkında bilgi almaları, hastalığın önlenmesini sağlayabilecek çok önemli bir araçtır.

Başka tanı yöntemleri elektromiyografi, sinir iletim hızı çalışmaları ve kas biyopsisidir. Bu yöntemler hastalığın genetik sebebi iyi araştırılmış genotiplerden kaynaklanmadığında veya genetik tanı testi işe yaramadığında çok değerlidir [1].

SMA hakkında SMA’nın tedavisi gibi henüz bahsetmediğimiz konulara sonraki yazılarımızda devam edeceğiz. Sonraki yazılar için sitemizi takip edin. 

KAYNAKLAR

1. Office of Communications and Public Liaison. (2019, May). Spinal Muscular Atrophy Fact Sheet, National Institute of Neurological Disorders and Stroke. https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet
2. Spinal Muscular Atrophy, National Organisation for Rare Diseases. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/7674/spinal-muscular-atrophy#ref_2299
3. Keinath, M. C., Prior, D. E., & Prior, T. W. (2021). Spinal Muscular Atrophy: Mutations, Testing, and Clinical Relevance. The application of clinical genetics, 14, 11–25. https://doi.org/10.2147/TACG.S239603
4. Burr, P., & Reddivari, A. (2021). Spinal Muscle Atrophy. In StatPearls. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560687/
5. Kolb, S. J., & Kissel, J. T. (2011). Spinal muscular atrophy: a timely review. Archives of neurology, 68(8), 979–984. https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.74
6. Lipnick, S. L., Agniel, D. M., Aggarwal, R., Makhortova, N. R., Finlayson, S. G., Brocato, A., Palmer, N., Darras, B. T., Kohane, I., & Rubin, L. L. (2019). Systemic nature of spinal muscular atrophy revealed by studying insurance claims. PloS one, 14(3), e0213680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213680
7. Sugarman, E., Nagan, N., Zhu, H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72 400 specimens. Eur J Hum Genet 20, 27–32 (2012). https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.134